每經記者 陳星    每經編輯 張海妮    

■ 相關公司：康方生物（09926，HK）

■ 核心競爭力：端對端平臺（ACE平臺）；AK104（PD-1/CTLA-4雙抗）；AK112（PD-1/VEGF雙抗）

■ 機構眼中的公司：上半年公司多款產品研發(fā)進展順利，業(yè)績符合預期。公司執(zhí)行力持續(xù)強化，產品陸續(xù)進入兌現(xiàn)期

■ 所屬概念：生物創(chuàng)新藥企業(yè)

2010年創(chuàng)建康方生物的夏瑜博士見證了中國創(chuàng)新藥工業(yè)從起步到提速的全過程。彼時，中國生物制藥正在經歷從無到有的階段，一批藥企開始研發(fā)“me-too”（模仿創(chuàng)新藥）類藥物，還有少部分以研發(fā)“me-better”（跟進創(chuàng)新藥）為主的企業(yè)，這是創(chuàng)新藥研發(fā)的初級階段。

而自2015年藥品審評審批制度改革以來，創(chuàng)新藥邁入紅利期，國內醫(yī)藥企業(yè)在藥物研發(fā)領域成果顯著。然而，初始階段的部分嘗試也換來了一些經驗與教訓。藥物同質化競爭、原始創(chuàng)新缺失、創(chuàng)新藥商業(yè)化前景尚存不確定因素等問題備受關注。

在接受《每日經濟新聞》記者專訪時，夏瑜表示，國內新藥研發(fā)的風氣起來后，做研發(fā)的力量多了，卻缺少一個整合的力量，就形成了很多重復投資。這些重復投資不僅占用了大量資金，也占用了大量臨床資源。“在同一個適應癥上不斷用臨床資源去做類似的事情，這肯定是資源的浪費。做藥的本質本就應當是以臨床為導向。”她表示。

隨著全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在中國提交上市申請，一開始選擇完全自主創(chuàng)新“HARD MODE”的康方生物，將最新的目標定為了從Biotech（生物技術）轉型到Big Pharma（大型制藥企業(yè)）。作為一家創(chuàng)新藥企業(yè)的掌舵人，夏瑜面臨的挑戰(zhàn)也從來自實驗室變成了來自四面八方。

康方藥業(yè)。圖片來源：公司供圖

 

Big Pharma之路

始于2015年的中國藥品審評審批制度改革，至今仍然是中國藥物創(chuàng)新領域人士每次聚會時津津樂道的共同話題。正是這場改革，宣告了中國生物制藥從無到有，中國創(chuàng)新藥正式邁入紅利期。

實際上，自藥品審評審批制度改革以來，國內醫(yī)藥企業(yè)在藥物研發(fā)領域成果顯著。然而，初始階段的部分嘗試也換來了一些經驗與教訓。藥物同質化競爭、原始創(chuàng)新缺失、創(chuàng)新藥商業(yè)化前景尚存不確定因素等問題也備受關注。

在那場改革之前，2012年，夏瑜和3位友人一同創(chuàng)立了康方生物。這一時期也被譽為中國生物醫(yī)藥新元年，同期誕生的企業(yè)，還包括百濟神州、信達生物、君實生物等多家本土新一代創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)。

“那時候的研發(fā)大多還集中在實驗室里，遠遠沒有今天這么熱鬧。”夏瑜回憶說。

這些初代的創(chuàng)新藥企業(yè)，通過各種方式希望快速實現(xiàn)企業(yè)發(fā)展，在藥物選擇上包括“me-too”、“me-better”，在模式上一部分傳統(tǒng)企業(yè)或者新生的公司采取“Fast-Follow”甚至license-in模式，快速獲得融資，不斷把產品推向臨床。這些模式，或通過降低藥物的開發(fā)難度，或壓縮開發(fā)周期，有利于新藥公司迅速構建在研管線，以期實現(xiàn)產品的快速商業(yè)化。

與大多數(shù)同行不一樣的是，康方生物從一開始就選擇了困難模式——走完全自主創(chuàng)新的發(fā)展道路，從藥物發(fā)現(xiàn)到工藝開發(fā)，再到臨床開發(fā)和生產銷售，這種模式風險相對較大、時間及資金成本高，對于企業(yè)的研發(fā)實力、抗風險能力都是巨大的考驗。

夏瑜曾在公開場合多次強調，“康方至今所有在研管線都是自主研發(fā)的新分子候選藥物”。為什么是新藥，且必須是完全自主研發(fā)的新藥？

夏瑜表示，國內新藥研發(fā)的氛圍起來后，做研發(fā)的力量多了，卻缺少一個整合的力量，因此形成了很多重復投資。這些重復投資不僅占用了大量資金，也占用了大量臨床資源。“在同一個適應癥上不斷用臨床資源去做類似的事情，這肯定是資源的浪費。做藥的本質本就應當是以臨床為導向。”她表示。

“以全球市場為目標，以臨床價值為導向”開發(fā)新藥是夏瑜一直秉持的理念。這與夏瑜此前的求學及工作經歷相關。在創(chuàng)辦康方生物之前，夏瑜在歐美等全球創(chuàng)新前沿陣地積累了21年。夏瑜說，2015年之前，國外先進藥物起碼要5~10年才能進入中國，而康方生物創(chuàng)辦的初衷，本就是希望為以中國患者為首的廣大患者帶來真正具有創(chuàng)新價值的治療藥物。

如今回首，只做“first-in-class”（首創(chuàng)新藥）的思路也顯得頗有先見之明。這是因為在創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展的初始階段，大量科學家由海外歸國，帶回了最接近成功或最有前景的研發(fā)方向。但相似的選擇，卻在一定程度上造成了十年后的同質化研發(fā)。

中康CMH數(shù)據(jù)顯示，2020年新增臨床在研藥物最多的前20家企業(yè)中，僅有1家沒有腫瘤類別的申報，腫瘤總計數(shù)量占到了所有適應癥的60%。

“這是因為大家都想摘下眼前的好摘的‘果子’，造成大家摘下來的東西都是一樣的，可被滿足的臨床要求被重復滿足了，未被滿足的臨床需求仍未被滿足。”有業(yè)內人士如是說。這樣一來，只有完全“first-in-class”的新藥在從實驗室邁向市場的過程中，才能更從容，也給企業(yè)帶來更高的回報率。

堅持自主研發(fā)新藥的康方正迎來等待已久的收獲期。先是今年8月，PD-1藥物派安普利單抗獲國家藥監(jiān)局批準上市，其聯(lián)合安羅替尼治療肺癌一線、肝癌一線還有望成為國內首批大適應癥無化療組合方案；9月，凱得寧單抗用于宮頸癌適應癥的上市申請獲優(yōu)先審評。目前，公司共有超過40個臨床試驗在推進。

有了首個雙特異性抗體藥物的加持，康方生物在國內的Biotech企業(yè)中應該位列第一梯隊。但夏瑜的設想還不止于此。在采訪中，她透露了康方生物的遠景是成為一家中國的“Big Pharma”。在她看來，PD-1是當前腫瘤領域的基石品種，而雙特異性抗體是康方生物的護城河，20+在研梯隊則是康方生物的殷實底蘊。“我們在腫瘤藥以外，還有很多非腫瘤藥物在開發(fā)中，隨著非腫瘤藥物健康保障的提高，這些藥物未來可能成為康方的主力軍”。

而成為一家“Big Pharma”，另一個重要的衡量標準是這家制藥企業(yè)是否有輸出的能力。目前，康方生物的在研管線中，有約10款在開展國際臨床。“不管是從國外開始做臨床，還是我們嘗試尋找License-out以外的方式將藥賣到國外，都是在為長遠的國際化布局打基礎”。

康方生物管線分布（腫瘤學）概況

圖片來源：公司官網截圖

康方生物管線分布（免疫學）概況

圖片來源：公司官網截圖

 

中國制藥工業(yè)正在走向成熟和集約化

自2015年藥品審評審批制度改革以來，創(chuàng)新藥進入紅利期。越來越多的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)如雨后春筍般冒出，越來越多的資本將真金白銀撲通一聲砸了進去。

對科學的追求和看好是好事，但包括夏瑜在內的很多做藥人在呼吁著冷靜、吶喊著理性，希望這把火能燒得小一點但久一點。

正如中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖所言，過去五年，我國創(chuàng)新藥量質齊升，但me-too藥物同質化競爭、原始創(chuàng)新缺失、創(chuàng)新藥商業(yè)化前景尚存不確定因素等問題也備受關注。

今年7月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心(CDE)發(fā)布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則(征求意見稿)》（以下簡稱《征求意見稿》），強調抗腫瘤藥物研發(fā)要以臨床價值為導向，許多創(chuàng)新藥企的股價應聲下跌，反映出市場對于新藥監(jiān)管收緊的敏感。

11月19日，CDE官網發(fā)布了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》（以下簡稱《指導原則》）?！吨笇г瓌t》中明確說明“新藥研發(fā)應以為患者提供更優(yōu)、更有效、更安全或更便利的治療選擇作為更高目標”。

在采訪中，夏瑜說，《征求意見稿》是非常正向的引導，同時也是在一定行業(yè)背景下應運而生的。

而除了科學家和企業(yè)家以外，資本市場的理性也格外重要。“因為科學家對自己做的事情總是充滿了自豪感和熱情，這是可以理解的。但資本一定要回歸理性，要起到降溫和糾偏的作用。以PD-1研發(fā)為例，如果資本理性了，在很多地方都可以卡住重復的同類研發(fā)。很多早期的PD-1已經把能做的適應癥給覆蓋了，后面再進入臨床的PD-1是很難做的”。夏瑜表示。

而經過新藥研發(fā)的起步階段后，國內創(chuàng)新藥的形勢也發(fā)生了一些變化。一些過去幾十年靠仿制藥賺錢的大藥企，開始了本土“買買買”模式。恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、石藥集團等紛紛與國內創(chuàng)新藥企業(yè)攜手，以真金白銀換取后者新藥的商業(yè)權益。

在集采和資本市場的壓力下，尋找新增長點的老大哥們，和長期以科學為導向的創(chuàng)新藥企站在了同一個交匯路口。

當記者聊到這一現(xiàn)象時，夏瑜表示，這條路是中國制藥工業(yè)的必經之路，也是走向成熟化、集約化的體現(xiàn)。在國外制藥工業(yè)工作多年的夏瑜說，國外有很多的“Biotech”，卻很少有企業(yè)可以最終成長為“Big Pharma”。原因就是在這個過程中不斷有收購、有新的模式產生，這種事情隨時都在發(fā)生，資本市場也極其認同這樣的模式。

“中國制藥工業(yè)復制這樣的模式，對于社會資源而言也是一件正面的事情。有一些創(chuàng)新藥企業(yè)可能會最終成長起來，有一些就在這個過程中被收購掉了。而目前，國內大藥企和創(chuàng)新藥企業(yè)的合作大多還停留在商業(yè)合作層面。在這個層面，大家做的不是相互改變，而是相互借勢，將對方的優(yōu)勢發(fā)揮到最大化。”她認為。

在康方生物首個藥物派安普利單抗上市時，夏瑜就選擇與老牌藥企正大天晴合作，將這款藥物推向市場。

康方生物研發(fā)人員 圖片來源：公司供圖

 

全球首創(chuàng)PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物申請上市

做領頭者的堅持迎來了回報。就在采訪的前一天，康方生物迎來了一個期待已久的好消息：國家藥品監(jiān)督管理局正式受理全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體凱得寧單抗（Candonilimab，研發(fā)代號：AK104）用于治療復發(fā)或轉移性宮頸癌的上市申請，并獲得優(yōu)先審評。

這意味著，由康方生物自主研發(fā)并產業(yè)化的凱得寧單抗成為全球首個遞交上市申請的基于PD-1的雙特異性抗體藥物，也成為中國自主研發(fā)的首款雙特異性抗體藥物。

臨床研究數(shù)據(jù)顯示，凱得寧單抗治療經含鉑化療失敗的復發(fā)或轉移性宮頸癌患者的療效顯著，且安全性良好。在目標適應癥人群中，凱得寧單抗與已上市的PD-1單抗公開數(shù)據(jù)相比，顯示出更優(yōu)的療效。夏瑜在采訪中透露，凱得寧單抗有望于明年年中正式獲批上市。

在雙抗藥物領域，凱得寧單抗提交上市申請并獲得優(yōu)先審評具有標志性意義。過去十年間，隨著免疫療法成為腫瘤治療的主流，以PD-1/L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑有更多露出，但盡管PD-1/L1單抗目前已成為十余種腫瘤的標準療法，但在獲批的實體瘤適應癥中的有效率普遍在15%~30%，存在有效率不足的問題，這就為以雙抗為重要方向的免疫聯(lián)合療法提供了登場機會。

盡管潛在機遇廣闊，但雙抗藥物從研發(fā)到真正成藥存在著巨大的技術壁壘。截至目前，AK104是全球首個進入臨床試驗的PD-1/CTLA-4雙特異抗體。

目前，凱得寧單抗布局的主要適應癥還包括胃癌、肺癌、肝癌、食管鱗癌及鼻咽癌等。其中，凱得寧單抗治療一線胃癌的III期臨床也已經正式啟動。

“我們當初的指導思想，就是做PD-1做不了的事。”在采訪中，夏瑜回憶了凱得寧單抗從立項到遞交上市申請的全過程，“在醫(yī)藥工業(yè)界，雙抗藥物開發(fā)已經有幾十年的歷史，但一直存在著較大的技術難關，尤其是進入臨床后成藥性面臨著較大的考驗。我們自己有單抗藥物的基礎，團隊也有抗體工程技術的一些經驗，因此從2014年前后，康方就開始涉足雙抗領域”。

但正如夏瑜所說，實驗室里的藥物研發(fā)是一回事，而能否走到臨床階段并成功獲批上市則充滿不確定性。藥物能否滿足未被滿足的臨床需要也是其最終能否上市的重要衡量指標。

夏瑜說，“凱得寧單抗宮頸癌適應癥的病人，首先對準的是二線和三線治療后失敗的宮頸癌病人，這部分群體可以說是真正的未被滿足的臨床需求”。

作為首創(chuàng)性PD-1/CTLA-4雙特異性腫瘤免疫治療藥物，凱得寧單抗旨在實現(xiàn)與腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL），而不是正常外周組織淋巴細胞的優(yōu)先結合。在夏瑜看來，凱得寧單抗不僅解決了其基礎單抗藥物的毒性問題，也使得在治療性上的可及性更好，“所以不僅僅是1+1>2，而是單個分子的功效已經大于2了”。

從立項到臨床、再到申請上市，康方生物是幸運的，因為在實現(xiàn)未被滿足的臨床需求的過程中，每一個節(jié)點都蘊含著可能折戟的危機和需要淌過險灘的勇氣與運氣。在成藥論英雄的創(chuàng)新藥行業(yè)，康方率先實現(xiàn)了雙抗領域的突破。夏瑜坦言，“在實驗室里，我們用分子生物學和蛋白質工程的辦法組合成另一個蛋白質分子組合，但這離成為一個藥還很遠。到最后成藥，是整個體系在發(fā)揮作用，而不是單一環(huán)節(jié)的功勞。從研發(fā)到成藥，運氣也很重要”。

如今，凱得寧單抗可以說已經進入上市前的沖刺階段。而面對以研發(fā)見長的創(chuàng)新藥企業(yè)，在新藥即將上市時，商業(yè)化能力是一個繞不過去的命題。如何讓這個全球首創(chuàng)的藥物在商業(yè)化階段將其價值最大化，是眼下夏瑜需要考慮的問題。

早前，康方生物的PD-1藥物選擇與正大天晴合作，借助對方的銷售能力推進PD-1的商業(yè)化。面對凱得寧，康方生物選擇“自己干”。

據(jù)夏瑜透露，從去年下半年開始，康方生物開始組建自己的商業(yè)化團隊，截至目前，這一團隊已經超過500人，到今年年底預計將達到近800人。夏瑜稱，凱得寧與PD-1的不同之處在于，康方生物甩掉了競爭對手很長時間，在較長一段時期內擁有先發(fā)優(yōu)勢。而等到凱得寧真正上市時，自己的商業(yè)化團隊也趨于成熟。因此，在這個時間點建立自己的銷售團隊，夏瑜認為是“對的時間”。

賣藥當然不僅是招兵買馬這樣簡單。在采訪中，能看出來夏瑜將商業(yè)銷售的問題擺在了與研發(fā)同等重要的位置上。按照她的設想，“中國以前沒有國產的雙抗藥物，在宮頸癌免疫治療的用藥經驗方面也比較空白，這也是為什么我們要這么早就開始搭建商業(yè)化團隊，我們從今年開始陸續(xù)對一些婦科腫瘤的?？漆t(yī)生做教育普及和學術推廣，我們希望借鑒外企的銷售模式加上內資企業(yè)的銷售精神來打造我們的商業(yè)化團隊”。

而對于重要性不輸國內的國際市場，夏瑜說，在考慮License-out的同時，自己同樣在基于公司的長遠利益和國際化目標考慮，不排除有一些其他路徑將凱得寧單抗的利益最大化。正如夏瑜所言，獲得優(yōu)先審評只是凱得寧單抗上市的第一步，眼下，如何加固凱得寧單抗的“護城河”也是她正在思索的問題。

康方生物實驗室 圖片來源：公司供圖

記者手記｜做藥的本質本就應當是以臨床為導向

夏瑜接受采訪時，正值康方生物全球首創(chuàng)的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體在中國提交的上市申請獲得優(yōu)先審評。對于創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)而言，能夠在未被滿足的臨床需求方面拔得頭籌，是實力，也是運氣。

“十億投入，十年研發(fā)。”這樣的“雙十定律”如今依然在上演。而出于對研發(fā)風險的規(guī)避，一部分模仿型創(chuàng)新、改善型創(chuàng)新也在進行中。采訪中，夏瑜說，康方生物之所以選擇完全自主創(chuàng)新的“HARD MODE”，就在于她始終認為，在同一個適應癥上不斷用臨床資源去做類似的事情，這肯定是資源的浪費。“做藥的本質本就應當是以臨床為導向。”她表示。一句以臨床為導向，本應是做藥的初衷。而隨著政策的引導、資本的理性，這個最基本的導向也在做藥人的心中更加清晰。

記者：陳星

編輯：張海妮

視覺：蔡沛君

排版： 張海妮 馬原